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    公开号:WO1989006961A1
    申请号:PCT/JP1989/000078
    申请日:1989-01-27
    公开日:1989-08-10
    发明作者:Ken-Ichi Saito；Akihiro Tobe；Heitaro Iwata；Akemichi Baba；Toshio Matsuda
    申请人:Mitsubishi Kasei Corporation；
    IPC主号:C07D405-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] [発明の名称]
    [0003] 抗不安薬
    [0004] [技術分野]
    [0005] 本発明は、 特定のピぺラジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分と する抗不安薬に関するものである。
    [0006] [背景技術]
    [0007] 従来、 抗不安薬としてべンゾジァゼピン系化合物が知られている。 また、 近年該ベンゾジァゼピン系化合物とは異なる作用メ カニズムを もつ新規抗不安薬と してブスピロ ン（Buspirone)[N— (4一 (4一 (2—ピリ ミ ジニル）一 1ーピペラジニル）ブチル）一 1、 1ーシク ロペンタ ンジァセ タ ミ ド塩酸塩)等が知られているが、 更に新規の抗不安薬の出現が望 まれている。
    [0008] そこで本発明者らは、 ピぺラジン誘導体に着目 して抗不安薬と して 使用し得る化合物を提供すべく鋭意検討した。 従来、 種々のピペラジ ン誘導体が良好な血圧降下作用を有することが知られている（例えば 特開昭 57— 80379号公報、 同 57— 114588号公報、 同 58-24563号公報 および同 58— 154573号公報)が、 抗不安効果を有することについては 知られていなかった。 そこで今般、 本発明者らの検討により、 特定のピぺラジン誘導体及 びその酸付加塩が良好な抗不安効果を有することを見い出し、 本発明 の完成に至った。
    [0009] [癸明の開示] 本発明は、 下記一般式（I )
    [0010] [上記一般式中、 mは 2、 3または 4の整数を表わし、 Xは一 0—、
    [0011] H
    [0012] 一 S— (f = 0または 1)、 一 N-C— 、 一 N— 、 一 C一または 一 C一を表 (0) H II H II I
    [0013] 、 0 0 OH わし、 Arはピリジル基、 ピリ ミジニル基またはハロゲン原子、 トリフ ルォロメチル基、 アルコキシ基も しくはアルキル基で置換されていて もよいフエ二ル基を表わす。 、 R2および R3は同一または異なって いてもよい低級アルコキシ基を表わすか、 あるいは R3が水素原子で 0ヽ
    [0014] あって、 Rlおよび R2が一緒になつて形成される （CH2)n
    [0015] 、0
    [0016] (n=l、 2または 3)を表わす。 ] で示されるピぺラジン誘導体およびその酸付加塩を有効成分とする抗 不安薬に関するものである。 以下本発明を説明するに、 本発明で使用するピペラ ジン誘導体は、 前記一般式（I )で表わされるものとする。
    [0017] 本発明の好適な化合物は、 上記（I )式中で mが 3を表わし、 Xがー 0—、 一 CO—または一 CH(OH)—を表わし、 Arがピリジル基または前 記の置換基で置換されていてもよいフヱニル基を表わし、 Ri、 R2お よぴ R3が同一または異なっていてもよい炭素数 1〜3の低級アルコキシ 基を表わすか、 あるいは R3が水素原子であって、 Riおよび R2が 一緒になつて形成される （CH2)n I厂（n二 1または 2)を表わす
    [0018] 0
    [0019] 化合物またはその酸付加塩である。
    [0020] 酸付加塩としては、 塩酸、 シユウ化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸等 の無機酸、 酢酸、 コハク酸、 アジピン酸、 プロピオン酸、 酒石酸、 フ マル酸、 マレイ ン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 安息香酸、 ト ルエンスル ホン酸、 メ タ ンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
    [0021] 上記本発明の化合物は、 例えば特開昭 57-80379号公報、 特開昭 57 - 114588号公報、 特開昭 58— 24563号公報および特開昭 58 - 154573 号公報に記載の方法に従い、 容易に合成することがてきる。
    [0022] 本発明の化合物は、 後述の実施例に示すように 5—ヒ ドロキシ ト リ プ夕ミ ン (5— HT)受容体の 1つである 5— HT1A受容体に結合する。 従来、 5 -HT1A受容体に結合する化合物、 例えばブス ピロ ン (Buspirone)[N - (4 - (4 - (2 -ピリ ミ ジ二ル）一 1一ピペラ ジ二ル）ブチ ル）一 1、 1-シクロペンタンジァセタ ミ ド塩酸塩] [ナゥニン シュミー ド べ ル ク ス ア チ ー ブ フ ユ ア フ ァ ー マ コ 口 ジー（Naunyn—' Schmiedeberg's Arch. Pharmakol. )、 328, 467、 1985]、 あるいはィ プサピロン（Ipsapirone)[2— (4一 (4一 (2—ピリ ミジニル）一 1ーピペラジニ: ル）ブチル）一 1、 2—べンズイソチアゾールー 3— (2H)オン一 1、 1ージォ キシデヒ ドロクロライ ド や SM— 3997[3aa、 4β、 7β、 7aa—へキサヒ ド口一 2— (4一 (4一（2—ピリ ミ ジニル）一 1一ピペラジ二ル）ーブチル）一 4、 7—メ 夕ノ一 1H—ィソイ ン ド一ルー 1、 3(2H)—ジォン クェン酸 2 水素塩] [ナゥニン シュミー ドべルクス アチーブ フユア ファ一 マ コ ロ シ 一 (Naunyn— Schmiedeberg's Arch. Pharmakol. )、 328、 467、 1985;ジャパニーズ ジャーナル ォブ フ ァーマコロジ一 (Japan. J. Pharmacol. ), 45 493、 1987]が抗不安作用を示すことが 知られている力^ 本発明の化合物もこれらと同様の作用による抗不安 薬として使用し得る。
    [0023] 本癸明化合物を抗不安薬として使用する場合、 いかなる方法でも 与できるが、 好適には以下のような方法で実施される。
    [0024] すなわち皮下注射、 静脈内注射、 筋肉注射、 腹腔内注射等の非経口 投与、 あるいは経口投与によって実施される。 投与量は患者の年齢、 健康状態、 体重、 同時処理があるならばその 種類、 処置頻度、 所望の効果の性質等により決定される。
    [0025] 一般的に有効成分の 1日投与量は 0.01〜： lO.Omg/kg体重、 通常 0.1〜3mg kg体重であり、 1回あるいはそれ以上投与される。
    [0026] 本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、 カプセル剤、 粉剤、 液 剤、 エリキシル剤等の形体で、 また非経口投与の場合は液体あるいは 懸濁等の殺菌した液状の形体で用いられる。 上述の様な形体で用いら れる場合、 固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれ o
    [0027] 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルが用いられ る。 また有効成分を補助薬とともにあるいはそれなしに錠剤化、 粉末 包装される。
    [0028] これらのカプセル、 錠剤、 粉末は一般的に 5〜95%、 好ま しく は 25〜90%重量の有効成分を含む。
    [0029] すなわちこれらの投与形式では 5〜500mg、 好ましくは 25〜250mgの 有効成分を含有するのがよい。
    [0030] 液状担体としては水あるいは石油、 ピーナツ油、 大豆油、 ミ ネラル 油、 ゴマ油等の動植物起原の、 または合成の油等が用いられる。
    [0031] また、 一般に生理食塩水、 デキス トロ一スあるいは類似のショ糖溶 液、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリ コール等のダリコール類が液状担体として好ましく、 と くに生理食塩 水を用いた注射液の場合には通常 0.5〜20%、 好ましくは 1〜： L0%重量の— 有効成分を含むようにする。
    [0032] 経口投与の液剤の場合、 0.5〜： L0%重量の有効成分を含む懸濁液ある レ、はシ口ップカ よい。
    [0033] この場合の担体としては香料、 シロップ、 製剤学的ミセル体等の水 様賦形剤を用いる。
    [0034] [発明を実施するための最良の形態]
    [0035] 以下、 本発明を実施例によって更に詳細に説明する力 本発明はそ の要旨を超えない限り、 以下の実施例によって限定されるものではな い o
    [0036] 実施例 1
    [0037] 表 1に示すような本発明の化合物を公知の技術によ り合成し、 5— HT1A受容体の選択的リガン ドである 8—ヒ ドロキシー 2—（ジー n—プロ ピルァミ ノ）テ トラリ ン（[3H] 8— OH— DPAT)を用いたバイ ンディ ング ア ツ セィ [ニュー ロ フ ァ ーマコ ロ ジ一（Neuropharmacol. )、 26、 139、 1987]で 5— HT1A受容体に対する親和性を求めた。 具体的には、 ラッ ト脳をトリス緩衝液でホモジナイズし、 遠心分離した後その沈査 を再びトリス緩衝液でホモジナイズして、 37。Cで 10分間ィ ンキュベ一 トする。 これを再び遠心分離して、 その沈査をバ一ジリ ン、 塩化カル シゥムおよびァスコルビン酸を含むトリス緩衝液でホモジナイズし て、 バイ ンディ ング アツセィに供する（膜標本)。 - - アツセィは、 膜標本と [3H] 8— OH— DPATおよび被験薬とを合わ せ、 37°Cで 10分間ィンキュベ一 トすることにより行なった。
    [0038] その後すみやかにワ ッ トマン（Whatman) GF/Bフィ ルターで泸過 し、 フィ ルター上に残った放射活性を液体クロマ トグラフィ 一で測定 し o
    [0039] 被験化合物の 5— HT1A受容体への結合能は、 下記式
    [0040] (上記式中、 [L]は [3H]8— OH— DPATの濃度、 kdは解離定数そして IC50は [3H]8— OH— DPATの結合を 50%抑制するのに必要な被験化合 物の濃度である。 ）
    [0041] によ り計算される Ki値で示した。 すなわちこの Ki値が低い化合物ほ ど、 抗不安薬としての適用に有用であると考えられる。
    [0042] 結果を表一 1に示す。
    [0043]
    [0044]
    [0045]
    [0046] [産業上の利用可能性]
    [0047] 本発明の化合物は、 公知の抗不安薬であるブスピロン（Buspirone)ま たはィプサピロン (Ipsapirone)と同等も しくはそれ以上に 5— HT1Aへ の結合能が高いことから、 これらと同様の作用による抗不安薬として 使用し得る。
    [0048] さらに、 従来から抗不安薬として用いられてきたベンゾジァゼピン 系の化合物にある眠けや筋弛緩等の副作用が少ないため、 安全性の高 ぃ抗不安薬としても、 その有用性は大きいものである。
    权利要求:
    Claims
    (1)下記一般式 (I)
    [上記一般式中、 mは 2、 二p 3- 主冃または 4の整数を表わ し、 Xは一 0—、
    H
    一 S— (f = 0または 1)、 -N-C- 、 , 一 C一 または 一 C一を表 (0)€ H ^ の
    OH H N
    わし、 Arはピリジル基、 ピリ ミジニル基またはハロゲン原子、 トリフ 囲
    ルォロメチル基、 アルコキシ基も しくはアルキル基で置換されていて o n
    もよいフエ二ル基を表わす。 R;L、 R2および R3は同一または異なって いてもよい低級アルコキシ基を表わすか、 あるいは、 R3が水素原子で 、
    あって、 Riおよび R2が一緒になつて形成される （CH2)n
    0'
    (n= l、 2または 3)を表わす。 ] で示されるピぺラジン誘導体およびその酸付加塩を有効成分とする抗 不安薬。
    (2)請求の範囲第 1項において
    Rlおよび R2がー緒になつて次式 式中、 11は 1、
    2または 3を表わす）を形成し、 R3が水素原子であることを特徴とす るピぺラジン誘導体及びその酸付加塩を有効成分とする抗不安薬。
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    法律状态:
    1989-08-10| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): HU KR US |
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